Cromossomo 15

Durante várias o estudo do cromossomo de S.A não revelou nenhuma anormalidade porém, com o desenvolvimento de novos métodos de análise se encontrou, no cromossomo 15, que faltava uma área muito pequena. Os mais recentes métodos de análises moleculares demonstram que existe uma deleção em aproximadamente 70% dos indivíduos com S.A. A área anulada, ainda que muito pequena, é realmente bastante grande quando se analisa à nível molecular. Se crê que tem quase 3,5 milhões de moléculas de comprimento, bastante distância para conter muitos genes.
A região anulada no cromossoma 15 se sabe que contém genes que estão ativados ou desativados dependendo da origem materna ou paterna do cromossoma ( O cromossoma 15 herdado da mãe tem o gen ativado porem o mesmo gen herdado do pai está desativado ). Dado que as deleções vistas em S.A só ocorrem no cromossoma 15 herdado da mãe, se crê que o gen só se ativa no cromossoma materno. Ainda que nenhum gen/s de S.A, tenha sido isolado isto pode ocorrer rápido. A deleção nos genes que estão ativados e que são de origem paterna se sabe que causam outra desordem de retardo mental conhecido como síndrome de Prader-Willi ( PWS). Os genes de PWS realmente se localizam próximo do gen S.A, porém são diferentes. Depois do descobrimento da deleção no cromossomo tem sido descobertos outros casos raros de S.A. Estes casos eram devidos a que o menino teria os dois cromossomos 15 herdados do pai, lhes é dado o nome de Uniparental Disomia ( UPD ). Nestes casos não existe deleção porém o menino terá perdido o gen S.A ativado já que os cromossomas 15 herdados do pai só tem gens não ativados.
Ademais, existem também algumas famílias que tem dois ou mais filhos com S.A. Em muitas destas famílias se tem visto que os meninos herdaram o mesmo cromossoma 15 da mãe porém herdaram diferente cromossoma 15 do pai indicando que o cromossoma materno herdado pode ter uma mutação nele. Tem sido identificado dois mecanismos genéticos através dos quais o gen S.A pode ser herdado da mãe. Mutações na região do centro de controle de “Imprinting”( lugar onde se ativam os gens maternos) e mutações no suposto gen S.A e que tem sido nomeado como “ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A)”. O gen UBE3A se crê que é o causador de S.A, e todos os outros mecanismos genéticos que estão associados com S.A ( ver mais abaixo ), aparecem como conseqüência de que esse gen não está ativado ou não está presente. UBE3A é um componente enzimático de um sistema de degradação de uma complexa proteína chamada “the ubiquitin-proteasome pathway”. This pathway (caminho) está situado no citoplasma de todas as células. Este caminho implica na atividade de uma pequena molécula proteínica”ubiquitin”, que se pode unir a outras proteínas causando deste modo sua degradação. Não obstante, até o momento, não sabemos a que proteínas do cérebro degrada a enzima UBE3A .
Se sabe também que tem uma região no cromossoma 15 que pode controlar a ativação ou desativação da mação do gen UBE3A . Esta região de controle se denomina “Imprinting Center “( IC ) e se tem identificado pequenas mutações nesta área que podem causar S.A. O IC parece ser capaz de exercer seu efeito no UBE3A desde uma localização remota porém não se sabe todavia como se produz este mecanismo de atuação.
Todos estes descobrimentos tem levado a saber que existem vários “tipos” de mecanismos genéticos que produzem S.A e todos, geralmente, conduzem à típicas características clínicas observadas em S.A, não obstante se podem produzir pequenas diferenças entre grupos distintos. Estes mecanismos se descrevem no diagrama abaixo e se resumem na tabela.