Síndrome de Angelman ajuda a entender Autismo

 

 

Sintomas similares: a síndrome de Angelman é causada pela deleção de uma região cromossômica também envolvida em alguns casos de autismo.

 

A palavra “autismo” infelizmente faz parte do nosso vocabulário, mas poucas pessoas ouviram falar da síndrome de Angelman, uma doença que também é acompanhada por deficiência de cognição e linguagem. Autismo é frequentemente diagnosticado em portadores da síndrome de Angelman1,2. A síndrome de Angelman também possui uma base genética comum a algumas formas de autismo: alteração no número de cópias do gene UBE3A. O estudo dos efeitos de uma dosagem alterada de UBE3A provavelmente pode abrir caminhos para entender os defeitos cerebrais associados à síndrome de Angelman e ao autismo, e indicar caminhos terapêuticos.

À excessão dos cromossomos sexuais, uma cópia de cada gene do nosso corpo é herdada do nosso pai e outra da mãe. As pessoas geralmete tem uma cópia de cada alelo vinda do pai e outra da mãe, mas existem alguns genes – chamados genes sob imprinting – para os quais apenas uma das cópias é funcional.

O gene UBE3A é um exemplo de gene sob efeito de imprinting. Apenas o alelo herdado da mãe é funcional nos neurônios, e o alelo paterno é silenciado. Esse silenciamento é mediado por processos epigenéticos – ou seja, modificações químicas no DNA que alteram a expressão dos genes sem alterar sua sequencia primária. Assim, a expressão do UBE3A nos neurônios é totalmente dependente da expressão do alelo materno. A causa mas comum da síndrome de Angelman é a deleção da região 15q11-13 no cromossomo materno, que inclui o gene UBE3A. Mutações no alelo materno do UBE3A também são suficientes para causar a síndrome de Angelman.

Intersecção molecular:

Apesar de vários genes contribuirem para a maior parte dos casos de autismo, uma das formas de autismo genéticamente identificáveis é a duplicação materna da mesma região 15q11-133,4,5. O fato que duplicações maternas – mas não paternas – dessa região estejam associadas com autismo implica o gene UBE3A, porque esse gene é o único da região com imprinting paterno.

Essa observação, embora seja especulativa e precise ser testada, sugere que várias cópias do gene UBE3A podem resultar em autismo associad à região 15q. A falta de uma cópia fincional de UBE3A nos neurônios claramente resulta em síndrome de Angelman.

Considerando a importância da dosagem do gene UBE3A, tanto para a síndrome de Angelman quanto para o autismo ligado à região 15q, há um interesse crescente no estudo do papel do gene UBE3A na função neural. Surpreendentemente, pouco se sabe do gene UBE3A, mas isso está começando a mudar.

Sabemos que a proteína UBE3A é uma ubiquitina 3 ligase envolvida na degradação de proteínas pela via ubiquitina-proteossomo. Dado que mutações de ponto que eliminam a atividade de ubiquitina-ligase da UBE3A são suficientes para causar a síndrome de Angelman, a explicação mais provável para a síndrome de Angelman – e para o autismo ligado à região 15q – é o acúmulo ou excesso de degradação das moléculas alvo da UBE3A.

Existem vários alvos potenciais para UBE3A que podem ser relevantes para múltiplsa vias de sinalização para diferentes regiões do encéfalo e diferentes períodos de desenvolvimento cerebral. Desse modo, níveis inadequados de UBE3A podem podem ser uma das causas associadas a muitos casos de autismo. Assim, um objetivo de pesquisa é identificar substratos da UBE3A no cérebro que contribuam para a disfunção neural e os distúrbios intelectuais e de comportamento que resultam disso. Os pesquisadores estão começando a identificar esses alvos da UBE3A específicos do cérebro6. No ano passado, o laboratório do Michael Greenberg na Harvard Medical School identificou duas proteínas-alvo do UBE3A, chamadas ARC e EPHEXIN-5 que affetam receptores sinápticos – proteína envolvidas em neurotransmissão7,8.

 

Combinadas às sutis mudanças na morfologia encefálica observada nos portadores da síndrome de Angelman e autismo, essas observações dão força à idéia que ambas doenças são causadas por problemas de sinapse, a junção entre neurônios9.

 

Estudos póstumos em portadores da sindrome de Angelman revelaram reduções na densidade de fusos dendríticos – as regiões de conexão entre os neurônios – em regiões específicas do encéfalo. Alterações na densidade e morfologia das sinapses também costumam ser características comuns dos distúrbios do espectro autista10.

 

Circuitos comuns:

Ao identificar regiões encefálicas com disfunção sináptica resultante de níveis inapropriados de UBE3A, tentamos entender como a falha nesses circuitos contribui tanto para a síndrome de Angelman como para os distúrbios do espectro autista.

Estudos publicados nos últimos anos indicam que a falta da proteína UBE3A impede que circuitos cerebrais em uma região encefálica envolvida na regulação das percepções sensoriais (neocórtex sensorial) de camundongos se fortaleçam em resposta às experiências repetitivas11,12. Por exemplo, em camundongos, a proteína UBE3A é necessária para plasticidade ocular dominante, um modelo bem definido onde os circuitos cerebrais são refinados em resposta a experiência durante um período crítico do desenvolvimento cerebral. Mudanças na capacidade de modificar o circuito cerebral em resposta a experiências pode estar por trás dos defeitos de processamento sensorial e cognitivo asociados à síndrome de Angelman. Se o excesso de UBE3A, como encontrado no autismo ligado a 15q, também resulta em alteração na plasticidadae do circuito ainda precisa ser testado. Sugerimos que os circuitos afetados na síndrome de Angelman são similares àqueles danificados no autismo ligado a 15q, e talvez também a de outros distúrbios do espectro autista.

Como a síndrome de Angelman e o autismo ligado a 15q tem uma base genética definida, essas doenças são relativamente mais afeitas à intervenção terapêutica do que outras formas de autismo. Ao se estudar os mecanismos de imprinting do gene UBE3A e o papel da proteína UBE3A no desenvolvimento de circuitos cerebrais, nosso objetivo é pavimentar o caminho para novas terapias para ambas as doenças.

Intervenções comportamentais podem restaurar em parte a plasticidade de sinápses e circuitos em camundongos modelo da síndrome de Angelman12. Isso indica que os mecanismos responsáveis pela plasticidade sináptica permanecem intactos na ausência de UBE3A. Se o mesmo se aplica ao autismo, então terapias comportamentais ou farmacológicas podem potencialmente restaurar as funções normais.

 

A identificação de vias importantes para a disfunção sináptica na síndrome de Angelman e autismo ligado a 15q serão em grande parte baseadas na identificação de alvos da UBE3A específicos do cérebro. É provável que substratos do UBE3A se acumultem em níveis demasiados altos na síndrome de Angelman, mas sejam degradados a níveis inapropriados no autismo ligado a 15q. Terapias farmacológicas poderiam regular os níveis dos principais substratos de UBE3A nas vias que eles sinalizam.

Como os alvos de UBE3A podem ser muito numerosos para serem estudados individualmente, manipular diretamente os níveis de expressão do UBE3A pode potencialmente ser uma estratégia terapêutica mais promissora. De fato, nosso laboratório, juntamente com os colaboradores Mark Zylka e Bryan Roth, recebeu uma verba da Simons Foundation para encontrar meios de manipular os níveis de UBE3A como tratamento para disturbios do espectro autista.

Benjamin Philpot é professor adjunto de fisiologia celular e molecular na Faculdade de Medicina da Universidade da Carolina doi Norte. Angela Mabb e Matthew Judson são bolsistas de pós-doutorado em seu laboratório.

 

Referências:

  1. Steffenburg S. et al. Pediatr. Neurol. 14, 131-136 (1996) PubMed
  2. Peters S.U. et al. Clin. Genet. 66, 530-536 (2004) PubMed
  3. Schanen N.C. Hum. Mol. Genet. 15, 138-150 (2006) PubMed
  4. Cook E.H. Jr. et al. Am. J. Hum. Genet. 60, 928-934 (1997) PubMed
  5. Glessner J.T. et al. Nature 459, 569-573 (2009) PubMed
  6. Scheiffele P. and A.A. Beg Nature 468, 907-908 (2010) PubMed
  7. Greer P.L. et al. Cell 140, 704-716 (2010) PubMed
  8. Margolis S.S. et al. Cell 143, 442-455 (2010) PubMed
  9. Zoghbi H.Y. Science 302, 826-830 (2003) PubMed
  10. Betancur C. et al. Trends Neurosci. 32, 402-412 (2009) PubMed
  11. Sato M. and M.P. Stryker Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107, 5611-5616 (2010) PubMed
  12. Yashiro K. et al. Nat. Neurosci. 12, 777-783 (2009) PubMed

 

 

 

Autor/Fonte :Benjamin Philpot , Angela Mabb , Matthew Judson

Benjamin Philpot é professor associado de fisiologia celular e molecular na Universidade da Carolina do Norte School of Medicine. Angela Mabb e Mateus Judson são doutorados em seu laboratório.

 

Tradução :.Alessandra Splendore ,pHD