Pesquisa descobre novas possibilidades para tratamento da Síndrome de Angelman

(Traduzido por Maria do Carmo Giannini Balekjian a partir de Press Release da Brown University – fevereiro/2013)

Uma pesquisa em andamento na Brown University, em Providence, no estado de Rhode Island, Estados Unidos, com o apoio da Angelman Syndrome Foundation (ASF), do Conselho Consultivo para Ciência e Tecnologia do Estado de Rhode Island e do Instituto Nacional de Saúde dos EUA (através do convenio R21-NS061176), descobriu como um composto fármaco existente pode restaurar determinados processos neurológicos afetados pela Síndrome de Angelman.

Em um novo estudo com ratos, uma equipe de colaboração cientifica baseada na Brown University apresentou com detalhes sem precedentes o desmembramento da sinalização neurológica na Síndrome de Angelman, um distúrbio que afeta milhares de crianças todos os anos, caracterizadas pelo atraso no desenvolvimento, convulsões e outros problemas. Com esse novo entendimento, a equipe demonstrou como um composto sintetizado do tipo peptídeo denominado CN2097 atua para restaurar as funções neurais prejudicadas pela síndrome.

“Acredito que estamos compreendendo o que está de errado, o que é muito animador”, afirma John Marshall, professor de ciências médicas do Departamento de Farmacologia Molecular, Fisiologia e Biotecnologia, e o autor líder do estudo de pesquisa que foi publicada na Revista de PLoS Biology . “Estou imensamente grato à ASF pelos recursos para a pesquisa, sem os quais este trabalho não teria sido possível.” No entanto, Marshall pediu cautela pois ainda é cedo prever quando uma terapia clinica pode surgir a partir desses resultados.

Em ratos e seres humanos, a síndrome de Angelman ocorre devido a falhas no gene Ube3A. Em condições normais, este gene limita a quantidade da proteína denominada Arc no cérebro. Sem a limitação causada pela síndrome, a Arc prejudica o desenvolvimento da sinapse no hipocampo. Essas conexões neurais podem ser essenciais para as funções corretas de aprendizado e memória.

Neste estudo, Marshall e seus colegas relatam uma serie de experiências que mostram como a abundância de Arc cria tais efeitos negativos e como Arc pode ser potencialmente derrotada e seus efeitos negativos podem ser reparados no laboratório.

Basicamente, a Arc interfere com a operação de uma proteína sináptica denominada PSD-95 que é necessária para que as ações de um fator de crescimento, conhecido como um fator neurotrófico (BNDF) derivado do cérebro. Este fator de crescimento é liberado pelo contato sináptico e inicia uma sequência de interações moleculares necessárias para o fortalecimento das conexões dos neurônios, ou seja, sinapse. Em ratos com falhas de gene Ube3A, os sinais enviados pelo BNDF para formação da memoria encontram-se rompidas.

Embora os pesquisadores tenham se surpreendido com os detalhes que descobriram sobre como a Arc prejudica o processo de sinalização, não chegaram a essa conclusão de forma ingênua.

Em outro trabalho, Marshall vinha estudando o CN2097, desenvolvido pelo coautor deste estudo Mark Spaller, de Dartmouth College (Spaller havia sintetizado o fármaco em períodos anteriores na Wayne State University e na Brown). O composto, que agrega o PSD-95, possuía a previsão de proteger os neurônios quando em estado de infarto e em doenças como a esclerose múltipla. Juntamente com outro coautor, Dennis Goebel da Wayne State University, Marshall e Spaller verificaram que este era o caso. Durante esses estudos, o grupo de Marshall tomou conhecimento de que o CN2097 aumentava o fator neurotrófico (BDNF) derivado do cérebro que é conhecido por ter uma presença crítica na potencialização de longo prazo (LTP), um fenômeno que muitos neurocientistas acreditam ser necessário ao aprendizado.

Quando Ben Philpot, um ex-pós-doutorado da Brown University e atualmente na Universidade de Carolina do Norte, atualmente um proeminente perito em Síndrome de Angelman, voltou à Brown em 2008 para falar sobre a Síndrome, mostrou como a LTP estava ausente nos ratos com essa síndrome. Após discussões com Philpot, Marshall e seu grupo decidiram testar o CN2097 para verificar sua capacidade de restaurar o LTP nos ratos com Angelman.

Segundo Marshall, logo no início a equipe identificou que o defeito de LTP nos ratos com Angelman tinha relação com a sinalização de BDNF.

“Começamos a estudar a sinalização de BDNF no rato com síndrome de Angelman e descobrimos que a sinalização era defeituosa, e por isso realmente foi uma descoberta. Era uma nova forma de abordagem para a síndrome.”

Isto levou à série de experiências atualmente relatadas na revista PLoS Biology, em que o grupo identificou que o CN2097 basicamente protege o PSD-95 de interferências e ajuda a restaurar a sinalização de BDNF e, assim, a formação de uma sinapse fortalecida. Nos testes eletrofisiológicos em tecidos do hipocampo em ratos saudáveis e com síndrome de Angelman, tornou-se muito mais fácil obter LTP graças ao composto, embora o LTP em ratos com síndrome de Angelman ainda seja mais difícil que em ratos normais, afirma Marshall.

Caminhos para o tratamento

Embora o resultado do estudo tenha sido que os cientistas deram um passo adiante para a compreensão do que acontece de errado na síndrome de Angelman, o caminho para o tratamento em seres humanos não é tão simples assim, segundo Marshall. Por exemplo, a equipe não demonstrou ainda que os ratos se beneficiaram do ponto de vista cognitivo ou comportamental devido à capacidade do CN2097 de proteger o PSD-95 da Arc e, portanto, restabelecer a sinalização BDNF e a formação de sinapse.

“Será que podemos efetivamente recuperar os déficits de aprendizagem?” pergunta Marshall. “Este será a próxima etapa de testes, nós ainda não chegamos lá.”

Além disso, o CN2097 se desintegra em poucas horas, o que pode necessitar sua administração com bastante frequência para manter o efeito dos benefícios.

Porém, a pesquisa é muito encorajadora, diz Marshall, pois mostra uma estratégia terapêutica com potencial de sucesso. Atualmente os pesquisadores possuem duas opções promissoras. A primeira é simplesmente continuar testando o CN2097 para verificar se os benefícios permanecem em ratos vivos e qual seria o melhor regime de dosagem. A outra opção é colher tudo o que foi aprendido durante suas experiências e usar esse conhecimento para identificar outros compostos que possam atuar da mesma forma que o CN2097 porém com duração maior.

“Acreditamos que estamos no caminho certo”, diz Marshall. “O objetivo é procurar ajudar essas crianças. Queremos fazê-lo o mais rápido possível.”

Marshall fundou uma empresa, Angelus Therapeutics, com a esperança de obter recursos financeiros necessários para realizar mais estudos pré-clínicos em animais. Mais testes com o composto são necessários para que seja possível obter uma base para possíveis ensaios clínicos no futuro.

Mais para o futuro ainda, acrescentou Marshall, a equipe pode estudar outros distúrbios cerebrais que também possam ter relação com o BDNF, a formação da sinapse, o aprendizado e a memoria, talvez inclusive a doença de Alzheimer.

Além de Marshall, Spaller e Goebel, também são autores Cong Cao, Mengia Rioult-Pedotti e Crystal Yu, da Brown University; Paolo Migani da Universidade Politécnica de Marche, em Ancona, Itália; e Rakesh Tiwari e Keykavous Parang da Univeristy of Rhode Island, EUA.